In 1838 worden de Cherokee-indianen door de Amerikaanse kolonisten verdreven van hun grondgebied. Het Spoor der Tranen vertelt het dramatische verhaal van de Indiaanse jongen Noquisi en de dadenmars die de Cherokees naar hun ondergang voerde.

Noquisi, Heldere Ster, is een blonde, blauwogige Cherokee van vijftien jaar. Hij is opgegroeid in een beschaafd en welvarend Indiaans dorp in Georgia. Als Noquisi's ouders met geweld van hun land worden beroofd, begint voor hem en zijn stamgenoten een eindeloze, afmattende mars door onherbergzaam landschap. In lange karavanen, lopend en te paard, worden de Cherokees op transport gesteld naar indianenreservaten in Texas.
Als zoon van een dokter is Noquisi de enige in zijn groep die versrand heeft van geneeskunst, en hij doet wat hij kan om zijn ongelukkige lotgenoten te helpen. Met (Ie moed der wanhoop assisteert hij bij bevallingen en waakt hij hij zieken. Maar al zijn inspanningen kunnen toch niet voorkomen dat vele Cherokees sterven: uitputting, cholera, pokken, slechte voedselvoorzieningen, gebak aan kleding en dekens, bittere kou en lange dagmarsen eisen een zware tol.

Het ergste moer echter nog komen. Eenmaal in Texas aangekomen, blijken de Cherokees ook daar niet gewenst te zijn. Weer krijgen zij het bevel verder te trekken. Deze keer laten zij zich echter niet wegsturen; deze keer besluiten zij te vechten. Hun gruwelijke confrontatie met de wrede Texas Rangets zal de geschiedenis ingaan als de grootste veldslag die ooit op Texaans grondgebied gestreden is -- een slag waarin Noquisi de Cherokees voor het laatst als een heldhaftig krijgersvolk bijeen ziet