De Nederlander Isaäc Le Maire hoort thuis in het rijtje Fernando de Magelhaes en Sir Francis Drake. Toch is hij zelfs in onze vaderlandse geschiedenisboeken een grote onbekende. Onterecht, zoals blijkt uit Tegen de Heeren van de VOC. Le Maire, vader van 22 kinderen, was een van de oprichters en zelfs grootaandeelhouder van de VOC. Zijn grenzeloze eigenzinnigheid leidde al snel tot grote spanningen binnen het VOC-bestuur en na een beschuldiging van fraude moest hij het veld ruimen. De rest van zijn leven zou hij vullen met het dwarszitten van de VOC. Zijn grootste ambitie was het vinden van een alternatieve route naar de Oost om zodoende het VOC-octrooi te omzeilen.
Op 14 juni 1615 gaat een vloot van twee schepen, onder leiding van Isaäcs oudste zoon Jacques en kapitein Willem Schouten, op pad om naar de vermeende doorvaart te zoeken. Jacques ontdekt het zuidelijkste puntje van Zuid-Amerika en noemt het Kaap Hoorn. Vervolgens gaat Jacques op zoek naar het geheimzinnige Terra Australis, het onbekende magische Zuidland. Hij slaagt er niet in het te ontdekken, maar ontdekt wel tal van nieuwe eilanden. In Indië loopt alles mis en worden Jacques en zijn mannen gearresteerd door Jan Pietersz Coen en op transport naar Nederland gesteld. Jacques overlijdt onderweg. Na jarenlang procederen haalt de oude Isaäc toch zijn gelijk en de VOC moet schadevergoeding betalen.
Tegen de Heeren van de VOC is een spannend en meeslepend boek over een onbekend aspect van de geschiedenis van de VOC.